骨髓间充质干细胞移植与冠状动脉腔内支架置入
治疗缺血性心力衰竭疗效对比
摘要：目的 对比观察经皮腔冠状动脉内自体骨髓间充质干细胞（BMMSCs）移植与支架置入治疗缺血性心力衰竭的效果。方法 自体骨髓干细胞移植组（干细胞组）26例，将备好的自体BMMSCs悬液经心导管自冠状动脉注入病变区及其周围；支架置入组（支架组）30例，经皮腔冠状动脉内置入支架。对比观察两组治疗后3个月患者症状改善、心脏形态和功能变化。结果 两组治疗后均无死亡，无低心排综合征、新的心肌损害及严重的心律失常；两组治疗3月后，心绞痛发作次数较治疗前均明显减少(p<0.01)，心功能提高Ⅰ~Ⅱ级，生活质量明显改善；与治疗前相比，治疗后3月左心室收缩末直径均缩短(p<0.05)，心脏收缩速度(干细胞组p<0.01,支架组p<0.05)、射血分数(干细胞组p<0.01,支架组p<0.05)及心排血量(p<0.01)均明显提高；两组间对比无明显差异(p>0.05)。结论 经皮冠状动脉内途径自体BMMSCs治疗缺血性心力衰竭是安全、有效、可行的；它与冠状动脉内支架置入相比，近期疗效无差异。
心肌缺血损伤后，心肌细胞的丢失、斑痕的形成、心室的重构是引起缺血性心力衰竭甚至死亡的主要原因。经皮腔冠状动脉成形及腔内支架置入术（PTCA-stent)能改善心肌供血，提高心脏功能；骨髓间充质干细胞（bone marrow mesenchymal stem cells，BMMSCs）移植可替代受损的心肌细胞、重塑心肌结构、改善室壁顺应性及心功能。本文对比观察经皮冠状动脉内途径骨髓间充质干细胞移植与支架置入治疗缺血性心力衰竭的疗效。
1 材料与方法
1．1 一般资料 骨髓干细胞移植组（简称干细胞组）与冠状动脉腔内支架置入组（简称支架组）患者均为志愿治疗者，临床资料见表1。表1 两组患者临床资料
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干细胞组 |
支架组 |
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例数 |
26 |
30 |
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性别（男/女） |
17/9 |
18/12 |
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年龄（岁） |
57.3±4.8 |
54.6±5.1 |
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冠心病史（年） |
4.3±0.6 |
3.9±0.5 |
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合并症（例） 高血压 高脂血症 |
10 14 13 |
13 15 14 |
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心电图（例） 陈旧性心肌梗死 心肌缺血 正常 |
14 11 1 |
15 14 1 |
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冠状动脉病变（例） 3支 2支 1支 |
12 9 5 |
11 13 6 |
1．2 术前处理 两组患者入院后根据病情选用硝酸酯类、强心剂、利尿剂、ACEI类、β阻滞剂、血小板抑制剂、降血脂类等药物进行治疗，心功能稳定后进行干细胞移植或冠状动脉腔内支架植入治疗。移植后及支架植入后根据病情继续应用有关药物。
1．3 BMMSCs的分离、培养及移植 在患者髂前上嵴抽取骨髓50ml，经离心、弃上清液后加入DMEM完全培养基混悬细胞，移入培养瓶，放入37℃ 50ml/L CO2孵箱进行培养，纯化骨髓干细胞，用0.25%胰酶消化传代，得到较为均一的基质细胞。传至第3代骨髓干细胞 70%融合时，再用胰酶消化、离心后得到BMMSCs悬液，调整细胞浓度为1.5×107 个/ml。常规冠状动脉造影后，将制备好的自体BMMSCs悬液自左及（或）右冠状动脉缓慢注入病变区及其周围。 1．4 冠状动脉腔内支架置入 冠状动脉造影确定冠状动脉狭窄的部位及程度。冠状动脉成形术后即置入雷帕霉素药物洗脱支架，平均每例置入2.3枚。 1．5 观察指标 对比观察两组患者治疗前与治疗后3月疗效：①心绞痛发作次数、心律失常发生率、心功能及心胸比率变化等；②用美国ATL5000型彩色多普勒超声诊断仪测定患者左心室收缩末直径（LVEDs）、左心室舒张末直径(LVEDd)、心脏收缩速度(LVSV)、射血分数(LVEF)及心排血量(CO)，评价心功能。 1．6 统计学处理 结果用均数±标准差表示，使用统计软件SPSS10.0进行数据分析，治疗前后差异显著性分析用配对t检验，组间对比采用方差分析，以α=0.05为检验水准。 2 结果 干细胞组及支架组术后均无死亡，没有出现低心排综合征、新的心肌损害、感染及严重的心律失常。治疗后3月与治疗前相比，两组心绞痛发作次数均明显减少（p<0.01），心功能提高Ⅰ~Ⅱ级（NYHA心功能分级法），生活质量明显改善，而心胸比率无明显缩小(p>0.05)；两组相比，治疗前后心绞痛发作次数及心胸比率无明显差异（p>0.05,见表2）。两组患者治疗前后LVEDs 、LVEDd、LVSV、 LVEF及CO对比见表3。 3 讨论 冠状动脉狭窄或阻塞可引起缺血性心力衰竭。冠状动脉成形及支架置入术能使闭塞的血管再通，恢复心肌血流的再灌注，防止心肌梗死范围的扩大，改善心肌缺血和心力衰竭的症状，一定程度上降低死亡率，提高生活质量。尽管梗死区血管再通能挽救缺血心肌，但不能逆转已坏死的心肌，最终形成纤维化和瘢痕，造成梗死区心室壁变薄、形成室壁瘤、失去收缩和舒张功能，出现心力衰竭。心肌梗死后残留心肌代偿性肥厚，引起心室重构进而促使心力衰竭，是造成心肌梗死患者远期死亡率增高的主要原因。因此促使梗死区心肌细胞再生、增加具有完整舒缩功能的心肌细胞数目、防止心室重构，是防止患者心肌梗死后心力衰竭发生、降低远期死亡率、提高生活质量的关键。 骨髓干细胞是具有自我更新和分化潜能的细胞群体，通过表达生长因子和促血管生长因子提高移植细胞存活率，并诱导处于休眠状态下的心肌细胞重新发挥收缩功能, 促进心肌修复，使缺血区细胞凋亡减少，减轻心脏重塑；骨髓干细胞在特定的环境中能诱导分化为血管内皮细胞而使血管生成增加，分化成心肌细胞来修复损伤心肌，从而修复损伤坏死的心肌细胞，并能给心室壁提供一个强有力的支架，限制心肌纤维化及坏死后扩张，改善心功能及心肌梗死的预后。本研究结果提示，两组患者治疗后3月与治疗前相比，心绞痛次数均明显减少，心功能提高，生活质量明显改善；LVEDs 均明显缩短，LVSV 、LVEF及CO均明显提高；两组均无低心排血量、严重心律失常、新的心肌梗死、感染等发生；且自体骨髓干细胞移植后无免疫排斥反应及肿瘤等发生。而两组间比较，近期临床疗效无明显差异。Assmus等人研究证实，干细胞移植治疗心肌梗死6个月后左室射血分数较支架置入显著提高,显示了干细胞移植的优越性。另外，自体骨髓干细胞易于获得和体外培养扩增，移植到自体心脏易存活，说明经皮冠状动脉内途径自体骨髓干细胞移植治疗缺血性心力衰竭是安全、有效、可行的。 经皮腔冠状动脉成形及药物涂层支架置入术已进行了大量的临床实践，证明了该方法治疗缺血性心脏病的有效性、安全性及可行性。自体骨髓干细胞移植将成为治疗缺血性心力衰竭的新方法，特别适用于那些弥漫性血管病变不宜进行外科干预或者经皮腔冠状动脉成形及支架置入的患者。但骨髓干细胞移植治疗缺血性心力衰竭的临床研究还处于探索阶段，很多问题尚需进一步解决。
